《筑梦大健康--记闫希军》破冰篇(11)

　　中药国际化有了历史性突破

　　2010年8月7日，北京钓鱼台国宾馆。卫生部和天津市人民政府在这里主办“现代中药国际化产学研联盟启动暨复方丹参滴丸美国FDAⅡ期临床试验结果报告会”，宣布复方丹参滴丸完成美国食品和药物管理局(FDA)Ⅱ期临床试验，并将进入Ⅲ期临床试验。全国人大常委会副委员长桑国卫及众多知名专家学者出席报告会。

　　历经坎坷的中国中药国际化之路终于取得了新突破。时任卫生部副部长、国家中医药管理局局长王国强在报告会上说，复方丹参滴丸成为首个顺利完成美国FDAⅡ期临床研究的中药复方制剂，这是我国中药发展历程上具有重要标志性意义的大事，它说明中药和西药一样，能够经受欧美西方国家安全性和疗效标准的严格考验，对推动国内更多优秀的中成药产品走向国际市场具有积极的示范作用。总结天士力发展的经验，对正在奋力“走出去”的我国企业，特别是中医药企业具有重要借鉴意义。

　　以科学的态度融会中西文化，持之以恒寻求中药国际化突围的路径。闫希军犹如一名不知疲倦的行者，跋涉在中药现代化之路上。

　　就在宣布复方丹参滴丸通过美国FDAⅡ期临床试验的报告会上，由天士力发起的“现代中药国际化产学研联盟”宣布成立，这是一个由政府推动、企业为主、院所支持、市场化运作的实体，包括北京大学、天津大学、北京中医药大学、天津中医药大学以及扬子江药业、修正药业等17家知名校企。

　　与美国FDA打交道十多年，闫希军深知，在取得历史性突破之后，中药国际化更需要科技、人才、资金等全方位的支持，才能应对新的挑战，抓住新的机遇。

　　在2006年6月复方丹参滴丸第二次通过美国FDA IND后，经过紧张的筹备，组成了以孙鹤为首的研究与申报团队，这个团队以巨大的热情投入到工作当中。

　　2013年10月，孙鹤在接受采访时说，进入天士力的7年间，辛苦与兴奋相互交织，忙起来一天几乎24小时不能休息。

　　2007年复方丹参滴丸正式启动美国FDAⅡ期临床试验，孙鹤团队以积极的态度，实现了有效沟通，在不破坏FDA严格标准的前提下，其策略呈现出灵活性。

　　比如，过去美国FDA对药品生产质量管理规范(GMP)要求使用英文，即员工说英语、所有的技术材料也都是英文的。在沟通中，孙鹤团队努力使对方理解企业使用中文的必要性，如果使用英文，反而给员工造成困扰。FDA经过考察，带着翻译研究天士力的材料，最终同意员工使用中文。这对中国企业以后做GMP方面的准备，无疑是一个突破。

　　而闫希军和孙鹤同样相信，随着企业的发展和员工素质的提高，将来员工使用英语作为工作语言并非难事。

　　在所谓“有效成分”方面，西药的成分比较容易明确，但是对于中药来说里面可能有十几种成分或者几十种，理论上甚至有成千上万的成分。特别是中药的某些成分必须在体内形成代谢物或者耦合物才有效，单独用的时候无效，是一个协同作用，单一成分可能半衰期有两个小时，5个成分在一起半衰期变成10个小时。

　　怎么做药代动力学实验，用哪个成分做实验得经过讨论。后来美国FDA也接受了天士力的观点，表示只要明确主要成分，证明它与有效性、安全性之间的相关性，这个成分就可成为质量控制标准。不再苛求中药有效成分、作用机理绝对清楚。

　　与此同时，天士力也在主动弥合双方的分歧。比如，美国FDA提出，中美两国人种、体质不同，用药剂量应当会有差异。闫希军决定主动补做FDA Ⅰ期临床有关药量安全的试验；美国人对隐私比较重视，不希望出现中午在工作场所服药的情况，天士力就再做试验，将每日三次用药改为两次。当然，针对美国医生不理解中医药术语的情况，就要以西医方式解释。

　　孙鹤带领试验团队在3年间，几乎访遍了美国各大心血管医院，反复争取，最终在纽约、佛罗里达、得克萨斯和加利福尼亚等分布于美国东南西北中的地区，选择了15个有代表性的临床中心；在千辛万苦招募的每10个志愿病人中最后只有1个签署知情同意书，而每6个签订同意书的病人真正参与临床试验的只有1个。

　　孙鹤坦率地说，刚开始临床试验的进程非常缓慢，每个月只有两三个病人，但到了后期由于疗效和试验结果被接受，越来越多的志愿者要求参加试验。

　　最终有完全符合条件的125名志愿者参加试验。这些志愿者都是患有冠心病、心绞痛的病人。按照要求，服药前后要跑6次平板试验，每次试验都必须使其出现心绞痛或心电图异常的症状为止，然后对比坚持的时长来观察药物的疗效。

　　15个临床中心按照美国FDA的标准，开展随机、双盲、安慰剂空白对照临床试验。所谓随机、双盲、空白对照就是说，参加试验的志愿者服用的滴丸经过严格编盲，无论是医生还是患者，谁也不知道服用的是安慰剂(非药物空白)、单倍剂量复方丹参滴丸还是双倍剂量复方丹参滴丸。这是保证试验公正、防止试验结果出现人为偏倚的一种国际通行做法。

　　在临床试验中，美国FDA设置的病人跑平板试验是考验心脏耐受能力的关键环节，评价的标准是通过冠心病患者的跑平板试验诱发出心肌的损伤再进行治疗，看看通过治疗后通过同样的运动量是否诱发损伤的时间延长。

　　这项试验具有潜在危险，因为病人出现心绞痛等症状后，需要及时救治，许多医院不能或不敢做这种试验。这也曾是复方丹参滴丸第一次获得FDA IND，但无法在国内启动Ⅱ期试验的原因之一。

　　天士力为此购买了500万美元的保险。但美国任何一个保险机构都不愿轻易承担这样的风险。因此，天士力就要提供足够的数据证明产品的安全性，打消保险公司的顾虑。

　　孙鹤回忆说，在试验期间的确发生过惊险的插曲。有两位试验志愿者，跑平板试验时出现了心肌梗塞，需要及时抢救。按照美国FDA规定出现这类事情必须马上解盲该病例，也就是说看一看他们服用的是什么。若是复方丹参滴丸，临床试验研究需要马上停止。可在对这两例病人进行解盲后发现，他们服用的都是安慰剂。这从另一侧面提前对比说明了复方丹参滴丸的药效作用和安全性良好，也让他们在惊险中提前看到了希望。

　　经过1年零8个月的临床试验研究，复方丹参滴丸安全性和有效性均获得了充分证明。由美国FDA出具的Ⅱ期临床试验结果显示，志愿者服用复方丹参滴丸后，主要疗效指标跑平板试验的时间平均延长30秒以上，呈现显著的统计学差异；硝酸甘油用量、心绞痛发作次数和时间、病人生活质量改善程度等其他多项评价指标均一致显示出了相同的积极趋势。显示复方丹参滴丸对于慢性稳定性心绞痛有良好的改善作用，长期服用具有很好的治疗作用和安全性。

　　当2010年初，Ⅱ期临床试验研究顺利结束后，美国FDA进行了评估。在评估结束后，FDA致函天士力北美药业公司说：“Ⅱ期临床试验结果显示，服药4周后，复方丹参滴丸在心绞痛的二次发生预防和治疗方面具有显著的统计学意义，其他次要观察指标也显示了同样的疗效，支持主要观察指标的结论。”

　　更重要的是，除了几例药物相关的轻微不良反应，主要是一些胃肠道刺激症状，临床试验中没有出现药物相关的严重不良事件，这在西药研究中是少见的，对澄清人们对中药的偏见有重要的现实意义。

　　中国工程院院士、国家“重大新药创制”科技重大专项技术副总师张伯礼认为，复方丹参滴丸通过美国FDA这样严格的试验，证明了天士力中药现代化研究的水平，能够让更多的人相信接受中医药，为中药的国际化迈出了有力的一步。

　　为了实现中药国际化，天士力用科学方法主动去与发达国家药典法规接轨，在此过程中建立起有效方法学，这种意义超过了一个药品的成败得失，探索出一条新路。在与西方发达国家药典法规接轨的同时，吸取他们的经验，建立研究方法、管理体系，又改进了现代中药的研发。

　　中药多是复方制剂，是将不同植物提取的多组分群视为一个组分群，其复杂程度比美国FDA首例审批通过的植物药Veregen要高得多。复方丹参滴丸通过FDAⅡ期试验，并成为第一个进入Ⅲ期临床试验的复方中药，意义更加深远。